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Los comprimidos de captopril ADVERTENCIA: toxicidad fetal Cuando se detecta el embarazo, deje de Captopril Tablets tan pronto como sea posible. Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar lesiones y muerte al feto en desarrollo. Ver ADVERTENCIAS: La toxicidad fetal. Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con Sandoz Inc. al 1-800-525-8747 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda / gov / MedWatch. Captopril Tablets Descripción Captopril es un inhibidor específico de la angiotensina I competitivo de la enzima convertidora (ACE), la enzima responsable de la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Captopril se designa químicamente como 1 - [(2S) -3-mercapto-2-metilpropionil] - L-prolina (MW 217,29) y tiene la siguiente estructura: C 9 H 15 NO 3 S Captopril, USP es un polvo cristalino blanco a blanquecino que puede tener un ligero olor sulfuroso; es soluble en agua (aprox. 160 mg / ml), metanol y etanol y escasamente soluble en cloroformo y acetato de etilo. Cada comprimido para administración oral contiene 12,5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg de captopril y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina y ácido esteárico. Captopril Tablets - Farmacología Clínica Mecanismo de acción El mecanismo de acción de captopril aún no ha sido completamente aclarada. Sus efectos beneficiosos en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca parecen ser el resultado principalmente de la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, no existe una correlación consistente entre los niveles de renina y de la respuesta al fármaco. La renina, una enzima sintetizada por los riñones, se libera en la circulación donde actúa sobre un sustrato de globulina de plasma para producir la angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. a continuación, angiotensina I se convierte por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora endógena potente. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal, contribuyendo así a retención de sodio y fluidos. Captopril previene la conversión de angiotensina I en angiotensina II por la inhibición de la ACE, una hidrolasa carboxi peptidyldipeptide. Esta inhibición ha sido demostrada tanto en sujetos humanos sanos y en animales, demostrando que la elevación de la presión de la sangre causada por la angiotensina administrado exógenamente I fue atenuada o abolida por captopril. En estudios con animales, captopril no alteró las respuestas presoras a un número de otros agentes, incluyendo la angiotensina II y la norepinefrina, lo que indica la especificidad de la acción. ACE es idéntica a "bradykininase", y captopril también puede interferir con la degradación del péptido vasodepresora, bradiquinina. Aumento de las concentraciones de bradiquinina o prostaglandina E 2 también pueden tener un papel en el efecto terapéutico de captopril. Inhibición de la ECA en la disminución de la angiotensina II del plasma y el aumento de la actividad de renina en plasma (PRA), esta última resultante de la pérdida de retroalimentación negativa sobre la liberación de renina causado por la reducción de la angiotensina II. La reducción de la angiotensina II conduce a la disminución de la secreción de aldosterona, y, como consecuencia, los pequeños aumentos en el potasio sérico pueden ocurrir junto con el sodio y la pérdida de fluido. Los efectos antihipertensivos persisten durante un período de tiempo que lo hace la inhibición demostrable de la ECA circulante más larga. No se sabe si la ACE presente en el endotelio vascular es inhibida más largo que el ACE en la sangre circulante. farmacocinética Después de la administración oral de dosis terapéuticas de captopril, rápida absorción se produce con los niveles en sangre pico en aproximadamente una hora. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal reduce la absorción en alrededor de 30% a 40%; captopril, por tanto, se debe dar una hora antes de las comidas. Basado en el etiquetado de carbono-14, una absorción mínima promedio es de aproximadamente 75%. En un período de 24 horas, más del 95% de la dosis absorbida se elimina en la orina; 40% a 50% es la droga sin cambios; la mayor parte del resto es el dímero disulfuro de captopril y disulfuro de captopril-cisteína. Aproximadamente 25% a 30% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas. La media de eliminación aparente vida de radiactividad total en la sangre es, probablemente, menos de 3 horas. Una determinación precisa de la vida media del captopril sin cambios no es, en la actualidad, es posible, pero es probable que sea menos de 2 horas. En pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, la retención de captopril se produce (véase Dosis y vía de administración). farmacodinámica La administración de resultados de captopril en una reducción de la resistencia arterial periférica en pacientes hipertensos con ningún cambio, o un aumento, en el gasto cardíaco. Hay un aumento en el flujo sanguíneo renal tras la administración de captopril y la tasa de filtración glomerular es por lo general sin cambios. Las reducciones de la presión arterial son normalmente alcanza su máximo 60 a 90 minutos después de la administración oral de una dosis individual de captopril. La duración del efecto depende de la dosis. La reducción de la presión arterial puede ser progresiva, por lo que para conseguir efectos terapéuticos máximos, pueden ser necesarias varias semanas de tratamiento. efectos de captopril y de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la presión arterial son aditivos. En contraste, captopril y beta-bloqueantes tienen un menos de un efecto aditivo. La presión arterial se redujo a casi la misma proporción tanto de pie como en posición supina. efectos ortostática y taquicardia son poco frecuentes, pero pueden ocurrir en pacientes con depleción de volumen. La retirada brusca de captopril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial. En los pacientes con insuficiencia cardíaca, disminuyó significativamente periférica (vascular sistémica) la resistencia y la presión arterial (postcarga), la reducción de la presión capilar pulmonar (precarga) y la resistencia vascular pulmonar, aumento del gasto cardíaco, y el aumento del tiempo de tolerancia al ejercicio (ETT) han sido demostradas. Estos efectos hemodinámicos y clínicos se producen después de la primera dosis y parecen persistir durante la duración de la terapia. estudios controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes que no responden adecuadamente a los diuréticos y digitálicos no muestran tolerancia a los efectos beneficiosos sobre la ETT; estudios abiertos, con la exposición de hasta 18 meses en algunos casos, también indican que el beneficio se mantiene ETT. La mejoría clínica se ha observado en algunos pacientes en los efectos hemodinámicos agudos eran mínimas. El estudio de la supervivencia y la ampliación ventricular (SAVE) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 2.231 pacientes (edad 21 a 79 años) que sobrevivieron a la fase aguda del infarto de miocardio y que no tenían isquemia activa. Los pacientes habían disfunción ventricular izquierda (LVD), que se define como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo y le; 40%, pero en el momento de la aleatorización no eran lo suficientemente sintomático para requerir tratamiento con inhibidores de la ECA para la insuficiencia cardíaca. Alrededor de la mitad de los pacientes tenían síntomas de insuficiencia cardíaca en el pasado. Los pacientes recibieron una dosis de prueba de 6,25 mg de captopril por vía oral y se asignaron al azar a menos de 3 a 16 días después del infarto para recibir captopril o placebo, además del tratamiento convencional. Captopril se inició a 6,25 mg o 12,5 mg t. i.d. y después de 2 semanas ajustado a una dosis de mantenimiento objetivo de 50 mg t. i.d. Alrededor del 80% de los pacientes recibían la dosis objetivo al final del estudio. Los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 2 años y hasta 5 años, con una media de seguimiento de 3,5 años. presión arterial basal fue 113/70 mmHg y 112/70 mmHg para los grupos placebo y captopril, respectivamente. La presión sanguínea aumentó ligeramente en ambos grupos de tratamiento durante el estudio y fue algo menor en el grupo de captopril (119/74 125/77 mmHg vs. en un año). El tratamiento con captopril mejoró la supervivencia a largo plazo y los resultados clínicos en comparación con el placebo. La reducción del riesgo de mortalidad por cualquier causa fue del 19% (p = 0,02) y de muerte cardiovascular fue de 21% (p = 0,014). los sujetos tratados con captopril tenían un 22% (p = 0,034) menor número de primeras hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. En comparación con el placebo, el 22% menos de pacientes que reciben captopril desarrollaron síntomas de la insuficiencia cardíaca. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el total de hospitalizaciones por todas las causas (2.056 placebo; 2036 captopril). Captopril fue bien tolerado en la presencia de otras terapias tales como la aspirina, bloqueadores beta, nitratos, vasodilatadores, antagonistas del calcio y diuréticos. En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, 409 pacientes, 18 a 49 años de ambos sexos, con o sin hipertensión, el tipo I (tipo juvenil, inicio antes de los 30 años) dependiente de la insulina la diabetes mellitus, la retinopatía, la proteinuria y ge ; 500 mg por día y creatinina en suero & le; 2,5 mg / dl, se asignaron al azar a placebo o captopril (25 mg t. i.d.) y seguido por hasta 4,8 años (mediana de 3 años). Para lograr el control de la presión arterial, se añadieron agentes antihipertensivos (diuréticos, bloqueadores beta, fármacos de acción central o vasodilatadores) según sea necesario para los pacientes de ambos grupos. El grupo captopril tenía una reducción del 51% en el riesgo de duplicación de la creatinina en suero (P & lt; 0,01) y una reducción de 51% en el riesgo para el criterio de valoración combinado de la enfermedad renal en etapa terminal (diálisis o trasplante) o la muerte (P & lt; 0,01 ). tratamiento Captopril resultó en una reducción del 30% en la excreción de proteínas en orina en los primeros 3 meses (P & lt; 0,05), que se mantuvo durante todo el ensayo. El grupo captopril tenía algo mejor control de la presión de la sangre que el grupo de placebo, pero los efectos de captopril sobre la función renal fue mayor de lo que cabría esperar de las diferencias de grupo en la reducción de la presión arterial solo. Captopril fue bien tolerado en esta población de pacientes. En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlado con placebo, con un total de 235 pacientes normotensos con diabetes mellitus dependiente de insulina, retinopatía y microalbuminuria (20 a 200 mcg / min) fueron asignados al azar para recibir placebo o captopril (50 mg dos veces) y seguido por hasta 2 años. Captopril retrasa la progresión de nefropatía (proteinuria & ge; 500 mg / día) en ambos estudios (reducción del riesgo de 67% a 76%, p & lt; 0,05). Captopril también redujo la tasa de excreción de albúmina. Sin embargo, no se ha establecido el beneficio clínico a largo plazo de la reducción de la progresión de la microalbuminuria a proteinuria. Los estudios en ratas y gatos indican que captopril no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo. Indicaciones y uso de Captopril Tablets Hipertensión Captopril Tablets, USP están indicados para el tratamiento de la hipertensión. En el uso de tabletas de captopril, se debe considerar que el riesgo de neutropenia / agranulocitosis (ver Advertencias). Los comprimidos de captopril pueden usarse como terapia inicial para pacientes con función renal normal, en las que el riesgo es relativamente bajo. En pacientes con insuficiencia renal, particularmente aquellos con enfermedad vascular del colágeno, captopril debe reservarse para pacientes hipertensos que, o bien han desarrollado efectos secundarios inaceptables a otros medicamentos, o no han respondido satisfactoriamente a las combinaciones de fármacos. Captopril Tablets son eficaces por sí solo y en combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos. efectos de captopril y tiazidas reductor de la presión arterial son aproximadamente aditivos. insuficiencia cardíaca Captopril comprimidos está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva generalmente en combinación con diuréticos y digitálicos. El efecto beneficioso de captopril en la insuficiencia cardíaca no requiere la presencia de la digital, sin embargo, la experiencia ensayo clínico más controlada con captopril ha estado en los pacientes que recibieron la digital, así como el tratamiento diurético. Disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio Captopril comprimidos está indicado para mejorar la supervivencia después de un infarto de miocardio en pacientes clínicamente estables con disfunción ventricular izquierda se manifiesta como una fracción de eyección & le; 40% y para reducir la incidencia de la insuficiencia cardíaca y las hospitalizaciones posteriores para la insuficiencia cardíaca congestiva en estos pacientes. Nefropatía diabética Captopril comprimidos está indicado para el tratamiento de la nefropatía diabética (proteinuria & gt; 500 mg / día) en pacientes con diabetes mellitus de tipo I y la retinopatía dependiente de insulina. Captopril Tablets disminuir la velocidad de progresión de la insuficiencia y el desarrollo de los resultados clínicos adversos graves (muerte o necesidad de trasplante renal o diálisis) renal. Al considerar el uso de Captopril Tablets, cabe señalar que en los ensayos controlados inhibidores de la ECA tienen un efecto sobre la presión arterial que es menor en pacientes de raza negra que en los no negros. Además, los inhibidores de la ECA (para los cuales se dispone de datos suficientes) producen una mayor tasa de angioedema en negro que en pacientes de otras razas (ver Advertencias: cabeza y cuello Angioedema intestinal y angioedema). Contraindicaciones Captopril Tablets están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a este producto o cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, un paciente que ha experimentado angioedema durante el tratamiento con cualquier otro inhibidor de la ECA). No coadministrar con captopril aliskiren en pacientes con diabetes (ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). advertencias Reacciones anafilactoides y posiblemente relacionados Es de suponer que debido a inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina afectan el metabolismo de los eicosanoides y polipéptidos, incluyendo la bradiquinina endógena, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA (incluyendo captopril) pueden estar sujetos a una variedad de reacciones adversas, algunas de ellas graves. Cabeza y Cuello Angioedema Angioedema que afecta a las extremidades, cara, labios, mucosas, lengua, glotis o laringe se ha observado en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo captopril. Si el angioedema afecta a la lengua, glotis o laringe, obstrucción de vías respiratorias puede ocurrir y ser fatales. La terapia de emergencia, incluyendo, pero no necesariamente se limitan a, la administración subcutánea de una solución 1: 1000 de epinefrina deben instituirse rápidamente. La inflamación se limita a la cara, las membranas mucosas de la boca, los labios y las extremidades ha resuelto generalmente con la interrupción de captopril; algunos casos requieren tratamiento médico (ver Precauciones: información para los pacientes y las reacciones adversas). Los pacientes que recibieron la coadministración de inhibidores de la ECA y mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos) inhibidor (por ejemplo, temsirolimus, el sirolimus, everolimus) terapia pueden estar en mayor riesgo de angioedema. El angioedema intestinal El angioedema intestinal se ha informado en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes se presentan con dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no había antecedentes de angioedema facial y C-1 los niveles de esterasa fueron normales. El angioedema se diagnosticó mediante procedimientos que incluyen TC abdominal o ecografía, o durante la cirugía, y síntomas se resolvieron después de detener el inhibidor de la ECA. angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de pacientes con inhibidores de la ECA con dolor abdominal. Reacciones anafilactoides durante la desensibilización Dos pacientes sometidos a tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros, mientras que reciben inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides potencialmente mortales. En los mismos pacientes, se evitaron estas reacciones cuando los inhibidores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una reestimulación inadvertida. Reacciones anafilactoides durante la exposición de la membrana Las reacciones anafilactoides se han reportado en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. Las reacciones anafilactoides también se han reportado en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con la absorción de sulfato de dextrano. Neutropenia / agranulocitosis La neutropenia (& lt; 1.000 / mm 3) con hipoplasia mieloide ha dado como resultado del uso de captopril. Aproximadamente la mitad de los pacientes neutropénicos desarrollado infecciones sistémicas o cavidades orales u otras características del síndrome de agranulocitosis. El riesgo de neutropenia depende del estado clínico del paciente: En los ensayos clínicos realizados en pacientes hipertensos que tienen una función renal normal (creatinina sérica inferior a 1,6 mg / dl y sin enfermedad vascular del colágeno), neutropenia se ha visto en un paciente de más de 8.600 expuesta. En pacientes con algún grado de insuficiencia renal (creatinina sérica al menos 1,6 mg / dl) pero no la enfermedad vascular del colágeno, el riesgo de neutropenia en ensayos clínicos fue de aproximadamente 1 por 500, una frecuencia de más de 15 veces superior al de la hipertensión no complicada. Las dosis diarias de captopril fueron relativamente altas en estos pacientes, particularmente en vista de su función renal disminuida. En la experiencia de la comercialización externa en pacientes con insuficiencia renal, el uso de alopurinol concomitantemente con captopril se ha asociado con neutropenia pero esta asociación no ha aparecido en los informes de EE. UU.. En los pacientes con enfermedades vasculares del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia) y de la función renal, la neutropenia ocurrió en el 3,7% de los pacientes en los ensayos clínicos. Aunque ninguno de los más de 750 pacientes en ensayos clínicos formales de insuficiencia cardíaca desarrolló neutropenia, se ha producido durante la experiencia clínica posterior. Alrededor de la mitad de los casos reportados tenía la creatinina sérica & ge; 1,6 mg / dl y más del 75% fueron en pacientes que reciben también procainamida. En la insuficiencia cardiaca, parece que los mismos factores de riesgo de neutropenia están presentes. La neutropenia por lo general se ha detectado dentro de los 3 meses después del inicio de captopril. exámenes de médula ósea en pacientes con neutropenia mostraron consistentemente hipoplasia mieloide, con frecuencia acompañados de hipoplasia eritroide y la disminución de número de megacariocitos (por ejemplo, hipoplasia de la médula ósea y pancitopenia); anemia y trombocitopenia a veces se veía. En general, los neutrófilos volvieron a la normalidad en aproximadamente 2 semanas después de captopril se suspendió, y las infecciones graves se limitaron a los pacientes clínicamente complejos. Alrededor del 13% de los casos de neutropenia haber terminado fatalmente, pero casi todas las muertes fueron en pacientes con enfermedad grave, que tiene enfermedad del colágeno vascular, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o terapia inmunosupresora, o una combinación de estos factores de complicación. Evaluación del paciente con insuficiencia hipertensiva o el corazón debe incluir siempre evaluación de la función renal. Si se utiliza el captopril en pacientes con función renal alterada, glóbulos blancos y los recuentos diferenciales deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento y intervalos de 2 semanas a aproximadamente durante unos 3 meses, y luego periódicamente. En los pacientes con enfermedad vascular del colágeno o que están expuestos a otros fármacos que afectan a los glóbulos blancos o respuesta inmune, particularmente cuando existe deterioro de la función renal, captopril debe utilizarse sólo después de una evaluación de los beneficios y riesgos, y luego con precaución. Todos los pacientes tratados con captopril debe informar a reportar cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre). Si se sospecha de infección, el recuento de células blancas deberán realizarse sin demora. Desde la suspensión de captopril y otras drogas ha llevado en general a la devolución inmediata del recuento de glóbulos blancos a la normalidad, después de la confirmación de la neutropenia (recuento de neutrófilos & lt; 1000 / mm 3) El médico debe retirar captopril y seguir de cerca la evolución del paciente. La proteinuria proteínas urinarias total superior a 1 g por día se observaron en aproximadamente 0,7% de los pacientes que recibieron captopril. Alrededor del 90% de los pacientes afectados tenía evidencia de enfermedad renal antes o recibidos dosis relativamente altas de captopril (por encima de 150 mg / día), o ambos. El síndrome nefrótico ocurrió en alrededor de un quinto de los pacientes con proteinuria. En la mayoría de los casos, la proteinuria se calmaron o se despeja el plazo de 6 meses si es o no se continuó con captopril. Parámetros de la función renal, como BUN y creatinina, rara vez eran alterados en los pacientes con proteinuria. hipotensión una excesiva hipotensión fue poco frecuente en los pacientes hipertensos, pero es una posible consecuencia del uso de captopril en la sal / personas con depleción de volumen (como aquellos tratados vigorosamente con diuréticos), los pacientes con insuficiencia cardíaca o aquellos pacientes sometidos a diálisis renal (ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). En la insuficiencia cardíaca, donde la presión arterial era normal o baja, una disminución transitoria de la presión arterial media superior al 20% se registraron en aproximadamente la mitad de los pacientes. Esta hipotensión transitoria es más probable que ocurra después de cualquiera de las primeras dosis, y es generalmente bien tolerado, produciendo ningún síntoma o breve leve mareo, aunque en raras ocasiones se ha asociado con arritmias o defectos de la conducción. La hipotensión fue el motivo de la suspensión del fármaco en el 3,6% de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Debido a la caída potencial en la presión arterial en estos pacientes, la terapia debe iniciarse bajo supervisión médica muy estrecha. Una dosis inicial de 6,25 mg o 12,5 mg t. i.d. puede minimizar el efecto hipotensor. Los pacientes deben ser seguidos muy de cerca por las primeras 2 semanas de tratamiento y cada vez que se aumenta la dosis de captopril y / o diurético. En pacientes con insuficiencia cardiaca, la reducción de la dosis de diurético, si es factible, puede reducir al mínimo la caída de la presión arterial. La hipotensión no es per se una razón para suspender el captopril. Algunos disminución de la presión arterial sistémica es una observación común y deseable en el inicio del tratamiento captopril en la insuficiencia cardíaca. La magnitud de la disminución es mayor temprano en el curso del tratamiento; este efecto se estabiliza dentro de una semana o dos, y en general vuelve a los niveles pretratamiento, sin una disminución en la eficacia terapéutica, dentro de 2 meses. La toxicidad fetal Embarazo categoría D El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta fetal y la morbilidad neonatal y la muerte. oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. efectos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte. Cuando se detecta el embarazo, deje de captopril tan pronto como sea posible. Estos resultados adversos se asocian generalmente con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre del embarazo tienen ya no se diferencian fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados para las madres y feto. En el caso poco común de que no existe una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes de ultrasonido de serie para evaluar el entorno intra-amniótica. Si se observa oligohidramnios, deje de captopril, salvo que se considere que salvan vidas para la madre. Las pruebas fetales puede ser el caso, en la semana del embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Observar de cerca los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a captopril para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (ver Precauciones: Uso pediátrico). Cuando se administró captopril a los conejos a dosis de 0,8 a 70 veces (en mg / kg) la dosis máxima recomendada en humanos, se observaron una baja incidencia de malformaciones craneofaciales. No se observaron efectos teratogénicos de captopril fueron vistos en estudios de ratas y hámsters embarazadas. En una base de mg / kg, las dosis utilizadas fueron de hasta 150 veces (en los hámsters) y 625 veces (en ratas) la dosis máxima recomendada en humanos. Falla hepática En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante y la muerte (a veces). El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que desarrollan ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibir adecuado seguimiento médico. precauciones General Y IUML; & raquo; & iQuest; deterioro de la función renal Algunos pacientes con enfermedad renal, particularmente aquellos con estenosis de la arteria renal grave, han presentado aumentos de BUN y creatinina sérica tras la reducción de la presión arterial con captopril. se pueden requerir la reducción y / o suspensión del diurético dosis de captopril. Para algunos de estos pacientes, puede no ser posible para normalizar la presión arterial y mantener la perfusión renal adecuada. Alrededor del 20% de los pacientes desarrollan elevaciones estables de BUN y creatinina sérica mayor de 20% por encima de lo normal o línea de base sobre el tratamiento a largo plazo con captopril. Menos de 5% de los pacientes, en general, aquellos con enfermedad renal preexistente severa, se requiere la interrupción del tratamiento debido a la creciente progresivamente de creatinina; mejora posterior probablemente depende de la gravedad de la enfermedad renal subyacente. Las elevaciones en el potasio sérico se han observado en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo captopril. Cuando se trata con inhibidores de la ECA, los pacientes en situación de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen aquellos con: insuficiencia renal; diabetes mellitus; y los que utilizan los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio concomitantes o sustitutos de la sal que contienen potasio; u otras drogas asociadas con un incremento del potasio sérico en un ensayo de tipo I pacientes diabéticos con proteinuria, la incidencia de la interrupción del tratamiento con captopril para la hiperpotasemia fue del 2% (4/207). En dos ensayos de tipo I normotensos pacientes diabéticos con microalbuminuria, no hay sujetos del grupo de captopril tenían hiperpotasemia (0/116) (ver Precauciones: información para pacientes y las interacciones de drogas; REACCIONES ADVERSAS: Datos de laboratorio alterados). Presumiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena, tos no productiva persistente ha sido reportado con todos los inhibidores de la ECA, siempre resolver después de la interrupción de la terapia. ACE tos inducida por los inhibidores se debe considerar en el diagnóstico diferencial de la tos. Existe la preocupación, por razones teóricas, que los pacientes con estenosis aórtica pueden estar particularmente en riesgo de disminución de la perfusión coronaria durante el tratamiento con vasodilatadores, ya que no se desarrollan tanto la reducción de la poscarga como otros. En los pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, captopril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera que es debido a este mecanismo, se puede corregir por la expansión de volumen. observaciones clínicas recientes han mostrado una asociación de reacciones similares a la hipersensibilidad (anafilactoides) durante la hemodiálisis con membranas de diálisis de alto flujo (por ejemplo AN69) en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. En estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de medicamento (ver Advertencias: Reacciones anafilactoides durante la exposición de la membrana). Y IUML; & raquo; & iQuest; Información para los pacientes Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente a su médico de cualquier signo o síntomas sugestivos de angioedema (por ejemplo, hinchazón de la cara, ojos, labios, lengua, laringe y las extremidades, dificultad para tragar o respirar, ronquera) y para interrumpir el tratamiento (ver Advertencias: Cabeza y El angioedema intestinal cuello y angioedema). Los pacientes deben ser informados reportar inmediatamente cualquier indicio de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre), que puede ser un signo de la neutropenia, o de edema progresivo que podría estar relacionado con proteinuria y síndrome nefrótico. Todos los pacientes deben ser advertidos de que la transpiración excesiva y deshidratación puede conducir a una disminución excesiva de la presión arterial debido a la reducción en el volumen de líquido. Otras causas de depleción de volumen, tales como vómitos o diarrea también puede conducir a una caída en la presión arterial; Se debe advertir a los pacientes a consultar con el médico. Los pacientes deben ser advertidos de no utilizar los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar a su médico (ver Precauciones: General y Interacciones medicamentosas; REACCIONES ADVERSAS). Los pacientes deben ser advertidos contra la interrupción o suspensión de la medicación que le indique el médico. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con captopril se debe advertir contra el rápido aumento de la actividad física. Los pacientes deben ser informados de que el captopril debe tomarse una hora antes de las comidas (véase Dosis y vía de administración). El embarazo Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre las consecuencias de la exposición al captopril durante el embarazo. Las opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedar embarazadas. Los pacientes se les debe pedir que informe a sus médicos embarazos tan pronto como sea posible. Interacciones con la drogas El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS) doble bloqueo del SRA con bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA, o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y los cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia. La mayoría de los pacientes que recibieron la combinación de dos inhibidores de RAS no obtienen ningún beneficio adicional en comparación con la monoterapia. En general, evite el uso combinado de los inhibidores del SRA. Seguir de cerca la presión arterial, la función renal y electrolitos en pacientes tratados con captopril y otros agentes que bloquean el SRA. No coadministrar con captopril aliskiren en pacientes con diabetes. Evitar el uso de aliskiren con captopril en pacientes con insuficiencia renal (TFG & lt; 60 ml / min). Agentes antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios, incluyendo selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2 inhibidores) En los pacientes que son de edad avanzada, depleción de volumen (incluidas las relativas a la terapia con diuréticos), o con la función renal comprometida, la administración concomitante de AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA, incluyendo captopril, puede causar el deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Vigilar periódicamente la función renal en pacientes que reciben captopril y el tratamiento con AINEs. El efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA, incluyendo captopril, puede ser atenuada por los AINEs. La hipotensión y el ndash; Los pacientes en tratamiento con diuréticos Los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente aquellos en los que recientemente se instituyó tratamiento con diuréticos, así como las relativas a la restricción de sal en la dieta severa o diálisis, ocasionalmente se puede producir una reducción abrupta de la presión arterial por lo general dentro de la primera hora después de recibir la dosis inicial de captopril. La posibilidad de efectos hipotensores con captopril se puede minimizar por cualquiera de suspender el diurético o el aumento de la ingesta de sal de aproximadamente una semana antes de la iniciación del tratamiento con captopril o iniciar el tratamiento con pequeñas dosis (6,25 mg o 12,5 mg). Por otra parte, proporcionar una supervisión médica durante al menos una hora después de la dosis inicial. Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en una posición supina y, si es necesario, recibir una infusión intravenosa de solución salina normal. Esta respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis adicionales que se pueden dar sin problemas una vez que la presión arterial aumenta tras la expansión de volumen. Tener agentes vasodilatadores Actividad Los datos sobre el efecto del uso concomitante de otros vasodilatadores en pacientes tratados con captopril para la insuficiencia cardíaca no están disponibles; Por lo tanto, la nitroglicerina u otros nitratos (como se usa para tratamiento de la angina) u otros fármacos que tienen actividad vasodilatadora deberían, si es posible, ser interrumpido antes de comenzar captopril. Si reanudado durante el tratamiento con captopril, estos agentes deben administrarse con precaución, y tal vez a una dosis más baja. Agentes que causan la liberación de renina el efecto del captopril se ve aumentada por agentes antihipertensivos que causan la liberación de renina. Por ejemplo, diuréticos (por ejemplo, tiazidas) pueden activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Agentes que afectan a la actividad simpática El sistema nervioso simpático puede ser especialmente importante en el apoyo de la presión arterial en pacientes que reciben captopril solo o con diuréticos. Por lo tanto, los agentes que afectan a la actividad simpática (por ejemplo, agentes bloqueantes ganglionares o agentes bloqueadores adrenérgicos neuronas) deben usarse con precaución. fármacos bloqueantes beta-adrenérgicos añadir algún efecto antihipertensivo adicional al captopril, pero la respuesta general es menos de aditivo. Agentes de aumento de potasio sérico Desde el captopril disminuye la producción de aldosterona, puede producirse una elevación de los niveles séricos de potasio. diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona, triamtereno o amilorida o suplementos de potasio deben administrarse sólo por hipopotasemia documentada, y luego con precaución, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico. sustitutos de la sal que contienen potasio también se deben usar con precaución. Aumento de los niveles y síntomas de toxicidad por litio de litio en suero han sido reportados en pacientes que reciben litio concomitante y tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos fármacos deben administrarse conjuntamente con precaución y monitorización frecuente de los niveles séricos de litio se recomienda. Si se usa también un diurético, que puede aumentar el riesgo de toxicidad de litio. En un estudio de jóvenes varones sanos se pudo encontrar ninguna evidencia de una interacción farmacocinética captopril-digoxina directa. La furosemida se administra simultáneamente con captopril no altera la farmacocinética de captopril en pacientes hipertensos con insuficiencia renal. En un estudio de varones voluntarios sanos no se produjo ninguna interacción farmacocinética significativa cuando el captopril y alopurinol se administraron concomitantemente durante 6 días. Oro reacciones nitritoides (síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) se han notificado en raras ocasiones en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y el tratamiento con IECA concomitante con captopril. Drogas / Interaction Laboratory Test Captopril puede causar un resultado falso positivo de orina para la acetona. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad estudios de dos años con dosis de 50 a 1350 mg / kg / día en ratas y ratones no mostraron ninguna evidencia de potencial carcinogénico. La alta dosis en estos estudios es 150 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 450 mg, suponiendo un sujeto de 50 kg. Sobre una base de área de superficie corporal, las altas dosis para los ratones y las ratas son 13 y 26 veces la dosis máxima recomendada en humanos, respectivamente. Los estudios en ratas han revelado ninguna alteración de la fertilidad. Toxicología Animal Se llevaron a cabo estudios de toxicidad crónica por vía oral en ratas (2 años), perros (47 semanas; 1 año), ratones (2 años) y monos (1 año). toxicidad significativa relacionada con la droga incluye efectos sobre la hematopoyesis, la toxicidad renal, la erosión / ulceración del estómago, y la variación de los vasos sanguíneos de la retina. Las reducciones en los valores de hematocrito de hemoglobina y / o se observaron en ratones, ratas y monos a dosis de 50 a 150 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 450 mg, suponiendo un sujeto de 50 kg. Sobre una base de área de superficie corporal, estas dosis son de 5 a 25 veces la dosis humana máxima recomendada (MRHD). La anemia, leucopenia, trombocitopenia supresión de la médula y el hueso se produjo en perros en dosis de 8 a 30 veces MRHD sobre una base de peso corporal (4 a 15 veces MRHD en una base de superficie). Las reducciones en los valores de hemoglobina y hematocrito en ratas y ratones sólo fueron significativas en un año y volvieron a la normalidad con la administración continuada por el final del estudio. la anemia marcada se observó en todos los niveles de dosis (8 a 30 veces DMRH) en perros, mientras que de moderada a marcada leucopenia se observó solamente a los 15 y 30 veces DMRH y trombocitopenia en 30 veces DMRH. La anemia puede ser revertida tras la interrupción de la dosificación. supresión de la médula ósea se produjo en un grado variable, siendo asociado únicamente perros que murieron o fueron sacrificadas en un estado moribundo en el estudio de 1 año. Sin embargo, en el estudio de 47 semanas a una dosis 30 veces MRHD, se encontró supresión de la médula ósea para ser reversible tras la administración continuada del fármaco. Captopril causó la hiperplasia del aparato yuxtaglomerular del riñón en ratas y ratones a dosis de 7 a 200 veces MRHD sobre una base de peso corporal (0,6 a 35 veces MRHD en una base de superficie); en monos en un 20 a 60 veces MRHD sobre una base de peso corporal (7 a 20 veces MRHD sobre una base de área superficial); y en perros de 30 veces MRHD sobre una base de peso corporal (15 veces MRHD en una base de superficie). erosiones gástricas / ulceraciones se incrementaron en la incidencia en ratas macho de 20 a 200 veces MRHD sobre una base de peso corporal (3,5 y 35 veces MRHD sobre una base de área de la superficie); en perros a 30 veces MRHD sobre una base de peso corporal (15 veces MRHD en una base de superficie); y en los monos a 65 veces MRHD sobre una base de peso corporal (20 veces MRHD en una base de superficie). Conejos desarrollaron úlceras gástricas e intestinales cuando se administran dosis orales de aproximadamente 30 veces MRHD sobre una base de peso corporal (10 veces MRHD en una base de superficie) por sólo 5 a 7 días. En el estudio de 2 años en ratas, las variaciones irreversibles y progresivos en el calibre de los vasos de la retina (saculaciones focales y constricciones) se produjeron en todas las dosis (7 a 200 veces DMRH) sobre una base de peso corporal; 1 a 35 veces MRHD sobre una base de área de superficie de una manera relacionada con la dosis. El efecto fue observado por primera vez en la semana 88 de dosificación, con un aumento de la incidencia progresivamente a partir de entonces, incluso después de finalizar la administración. Las madres lactantes Las concentraciones de captopril en la leche humana son de aproximadamente uno por ciento de los que están en la sangre materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de captopril, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de captopril para la madre. (Ver Precauciones: Uso pediátrico). uso pediátrico Los neonatos con antecedentes de exposición en el útero a Captopril Si oliguria o hipotensión ocurre, la atención directa hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. transfusiones de intercambio o de diálisis pueden ser necesarios como un medio de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Mientras que el captopril puede ser retirado de la circulación por hemodiálisis para adultos, hay datos suficientes sobre la eficacia de la hemodiálisis para retirarlo de la circulación de los recién nacidos o niños. La diálisis peritoneal no es eficaz para la eliminación de captopril; no hay información relativa a la exanguinotransfusión para la eliminación de captopril de la circulación general. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Existe una experiencia limitada reportado en la literatura con el uso de captopril en la población pediátrica; la dosis, sobre una base de peso, se informó generalmente que es comparable o menor que la utilizada en los adultos. Los bebés, especialmente los recién nacidos, pueden ser más susceptibles a los efectos hemodinámicos adversos de captopril. Reacciones adversas Renal hematológica dermatológica Por lo general, maculopapular, y rara vez de urticaria. La erupción generalmente es leve y desaparece a los pocos días de reducción de la dosis, el tratamiento a corto plazo con un agente antihistamínico, y / o la interrupción del tratamiento; remisión puede ocurrir incluso si se continúa con captopril. Prurito, sin erupción, se presenta en aproximadamente 2 de 100 pacientes. Rubor o palidez ha sido reportado en 2 a 5 de cada 1.000 pacientes. Cardiovascular deterioro sabor es reversible y generalmente autolimitada (2 a 3 meses), incluso con la continuación de la administración del fármaco. La pérdida de peso puede estar asociada con la pérdida de gusto. angioedema Tos Otros efectos adversos clínicos presentados ya que el fármaco se comercializó se enumeran por sistema corporal. Órganos de los sentidos: visión borrosa. Pruebas de función hepática La sobredosis Hipertensión o t. i.d. o t. i.d. o t. i.d. o t. i.d. o t. i.d. o t. i.d. insuficiencia cardíaca Están disponibles como sigue: Están disponibles como sigue: Están disponibles como sigue: Están disponibles como sigue: Distribuir en un recipiente hermético y resistente a la luz tal como se define en la USP usando un cierre a prueba de niños. Revisado: mayo de 2016
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